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        杨坚为周静帝大丞相时，知道高颎精明强干，知兵事，多计谋，任命他为相府司录。

        相州总官尉迟迥起兵反叛，高颎请将兵平叛，自愿前往监军，命人在沁水上架桥，大破尉迟迥军。以功封柱国，升相府司马。

        隋文帝建立隋朝后，任尚书左仆射兼纳言，旋拜左卫大将军。

        隋文帝有统一南北之志，高颎推荐贺若弼、韩擒虎二将分别任吴州和庐州总管，作灭陈准备。

        隋开皇元年九月，节度上柱国长孙览、元景山两路隋军攻陈。二年春，陈宣帝卒，陈遣使请和，遂班师。

        三年，率军与诸将分道击突厥。五年，任左领军大将军。七年，隋灭后梁，奉命赴江陵安集其遗民，甚得人和。

        不久，向文帝献取陈方略。开皇八年588年隋朝以晋王杨广为元帅伐南陈，任元帅长史，指挥全军一举平南陈。

        后因反对废太子杨勇并得罪独孤皇后，遭隋文帝猜忌，被免官为民，不久后又免去齐国公爵位。

        隋炀帝时，被起用为太常卿。

        高颎善于识别和推荐人才，注意保护有功之臣。

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